22 августа 1944 года И. В. Сталин подписал постановление ГКО № 6430сс «О принятии на вооружение и о поставке на производство артиллерийских самоходных установок ИСУ-122С со 122-мм пушкой Д-25С»

Согласно документу к 1 сентября 1944 года строилась партия из 25 самоходных артиллерийских установок данного типа.

Главным отличием ИСУ-122с (Объект 249) от ИСУ-122 стало орудие. Вместо 122-мм корпусной пушки А-19 новая самоходка вооружалась 122-мм системой Д-25с, разработанной КБ завода № 9 на базе танковой пушки Д-25Т, уже использовавшейся в тяжелом танке ИС-2. Преимуществами данного орудия были более высокая скорострельность, более надежная броневая защита орудийной установки и более компактная конструкция.

Вместе с тем, ИСУ-122с создалась не как замена, а как дополнение к ИСУ-122. Связано это было с тем, что производственные возможности завода № 9 (Свердловск, ныне Екатеринбург), выпускавшего Д-25с, были ограничены. В общей сложности было выпущено 675 тяжелых самоходок ИСУ-122с.

Увы, до наших дней эти САУ почти не сохранились. Почти все они были переделаны в тягачи и инженерные машины. Ныне известна всего одна ИСУ-122с, сохранившаяся в оригинальной конфигурации.